Con la prefettura di Giovanni Battista Audiffredi (1714-1794) la Casanatense raggiungerà il suo massimo splendore, acquisendo quella universalità di contenuti che caratterizzà le sue raccolte fino alla metà del XIX secolo.
Nacque a Saorge (Nizza) il 2 febbraio 1714 e gli fu imposto il nome di Giulio Cesare, che cambiò in Giovanni Battista quando entrò nell’Ordine domenicano nel 1730, aggregato al Convento di S. Maria a Formello di Napoli. Compiuti gli studi alla scuola di illustri maestri, insegnò come Lettore in vari conventi della Provincia domenicana della Lombardia. Nel 1749 conseguì la laurea di Magistero in discipline sacre e nello stesso anno i Padri curatori della Biblioteca Casanatense di Roma lo elessero bibliotecario. Dieci anni dopo ne divenne Prefetto.
Uomo di grandissimo ingegno l’Audiffredi incarna la figura del bibliotecario così come descritto nella voce dell’Encyclopédie. Di lui scrive un contemporaneo, E.Q. Visconti, nel 1785: “In ogni genere di notizie e particolarmente bibliografiche si distingue il padre Audiffredi, primo bibliotecario della Casanatense. Versato nelle lettere e nelle scienze, è forse l’uomo più enciclopedico che abbiamo a Roma. Valente astronomo, dotto antiquario, buon naturalista, eccellente bibliofilo, ha scritto con lode in questi diversi generi ed ultimamente pubblicò un’operetta sulle edizioni romane del secolo XV, piena di belle notizie e osservazioni”.
Dotato di un acuto criterio bibliografico e di una cultura sconfinata organizza e amministra la biblioteca considerandola non come un campo da sfruttare a proprio vantaggio, ma come un’istituzione le cui risorse bibliografiche devono essere rese disponibili agli studiosi, mediante ricchi e ben ordinati cataloghi.
La sua intensa attività bibliografica è infatti sintetizzata dal Catalogo Audiffredi di tutti i libri posseduti a quel tempo dalla Casanatense, che a tutt’oggi è ancora in uso, rappresentando, per una parte dei fondi storici casantense, l’unico supporto catalografico.
L’Audiffredi astronomo per la sua competenza fu incaricato dal duca di Sermoneta di costruire una meridiana nel palazzo Caetani, dove fu istituito un osservatorio che egli utilizzò per alcuni anni. Fu anche collezionista di medaglie antiche, di reperti archeologici, di sigilli, di strumenti scientifici, che raccolse in un piccolo museo nella Biblioteca Casanatense. Morì a 80 anni il 4 luglio 1794